发病机制
发病机制:
1.动物实验研究 1934年Goldblatt等首次对狗实验研究,采用钳夹双侧肾动脉引起的高血压,建立了肾性高血压的基本模型,钳夹
单侧肾动脉仅产生短暂的高血压,为了建立持久性高血压模型,后来采用了钳夹双侧肾动脉或钳夹一侧肾动脉,切除对侧肾脏进行实验研究。Edmunds等认为,羊与大鼠对二肾一夹高血压具有特殊易感性,为人类肾血管性高血压的研究,羊与大鼠模型较狗与家兔为好。
Robertson等对动物实验研究,将
肾动脉狭窄的病理生理分为3期,第1期常在动物实验中见到,钳夹肾动脉后数分钟血压即开始升高,与循环中肾素活性(PRA)及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)升高相平行,由于AngⅡ升高所致。当解除钳夹或切除狭窄肾后,PRA、AngⅡ及血压均很快恢复正常。若钳夹肾动脉数天或数周后,则进入第2期,此时血压持续升高,但循环中的PRA与AngⅡ则无明显升高,至少高血压与肾素-血管紧张素系统的作用呈部分分离,但AngⅡ可能仍是重要的发病机制,若解除
肾动脉狭窄或肾切除后,高血压仍可缓解。从少数患者及动物实验发现,
单侧肾动脉重度狭窄引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高,伴血压明显升高,表现为“低血钠性高血压综合征”。若第2期经数月或数年逐渐发展到第3期,此期的血压仍持续升高,但PRA与AngⅡ不再升高,即使解除
肾动脉狭窄或肾切除后高血压也无改变,说明其发病机制与肾素系统无关,由于长期高血压导致健侧肾脏受损所致。关于二肾一夹与一肾一夹高血压模型的区别,前者表现为PRA开始升高,到慢性期则变化不明显,血浆容量正常,可交换钠正常,用AngⅡ拮抗药降压有效,而在慢性期降压疗效不明显,解除钳夹后血压可降低,钠排泄减少。后者表现为PRA正常,血浆容量增加,可交换钠增加,对AngⅡ拮抗药降压不明显,解除钳夹后血压可降低,钠排泄增加。
有人实验研究发现,对二肾一夹犬维持4周处于慢性肾缺血过程,钳夹肾动脉与非钳夹肾内,AngⅡ含量均增高,引起肾血流动力学与微血管张力改变,但AngⅡ增高产生的机制不同,钳夹肾内胃促胰酶活性增高,AngⅠ增高,但ACE活性无改变,用胃促胰酶抑制药chmostatin可抑制肾内AngⅡ增高,但用一平苏后未发现肾内AngⅡ有改变;相反,健侧肾内,一平苏可抑制AngⅡ,而chmostatin则无此作用,说明钳夹肾内AngⅠ通过胃促胰酶的作用转为AngⅡ,而健侧肾内ACE的活性增高,使AngⅠ在ACE作用下转为AngⅡ。
2.血流动力学改变 动物实验研究为人类肾血管性高血压的诊断与治疗提供了病理生理基础。对狭窄侧肾血流量降低,PRA增高发现,肾血流量降低较PRA升高更密切相关。当肾血浆流量(RPF)<75ml/min时,肾静脉肾素比值(RVRR)迅速增高,受累侧肾素含量增高,但其分布有改变,提示有局部代偿作用。Kumura等应用对氨马尿酸及菊粉对健康人、肾血管性高血压患者的分肾功能对比研究表明,狭窄侧有效肾血浆流量 (ERPF)为(98±8)ml/(min·m
2),肾小球滤过率(GFR)为(24±2)ml/(min·m
2),入球小动脉阻力(R
A)为(28500±1900)dyn/(s•cm
5),出球小动脉阻力(R
E)为(5800±300)dyn/(s•cm
5),肾小球内压力(P
G)为(57±1)mmHg。健侧ERPF为(195±11)ml/(min·m
2),GFR为(48±2)ml/(min·m
2),R
A为(10 800±600)dyn/(s·cm
5),R
E为(5800±300)dyn/(s·cm
5),P
G为(74±1)mmHg。说明狭窄侧ERPF,GFR,P
G均降低,但R
A明显增加,与平均动脉压,
肾动脉狭窄的程度有关,R
A=[(MAP-P
G)/ERBF]×1328。狭窄侧肾脏受到保护,但健侧R
A无改变,故全身高血压可直接传到肾小球内,导致肾小球内高压,为狭窄侧肾缺血的代偿性反应,来维持正常肾功能。
3.临床研究
单侧肾动脉狭窄(二肾一夹)为肾素依赖性高血压,通过球囊导管可准确测定肾灌注压下降,AngⅡ及肾血管阻力增加,导致压力-利尿曲线位移,尽管血压明显升高,但钠潴留很少,血容量维持不变。在慢性阶段中,狭窄侧肾脏继续分泌肾素,血容量及周围血管阻力增加,故健侧肾脏代偿性加强利尿及钠,水排泄,使血浆容量恢复正常,用ACEI或ARB,介入或手术治疗后血压可恢复正常或改善。当病情发展到第3期,由于长期高血压及AngⅡ的影响,健侧肾小动脉广泛受损及肾小球硬化,即使切除狭窄侧肾脏也不能缓解高血压。双侧
肾动脉狭窄患者与一肾一夹动物模型表现有些不同,并非单纯容量依赖性高血压,往往表现为高肾素与容量性高血压相继发生,由于人类双侧
肾动脉狭窄并非对称性发展,两侧肾动脉受累的程度和病程各不相同,故早期表现为肾素依赖性高血压,逐渐发展为容量依赖性高血压。
伴有肾动脉闭塞的高血压患者常见蛋白尿,其蛋白尿排泄与高血压无关,而与肾动脉闭塞及对侧肾代偿性增大呈正相关,反映PRA及AngⅡ浓度增高,用ACEI或ARB后尿蛋白可减少。
4.调节因素的作用 在
单侧肾血管性高血压中,心房肽、缓激肽、前列腺素(PG)、一氧化氮水平均升高,来抵消被激活的肾素-血管紧张素系统的作用,为病理生理的代偿机制。在狭窄侧肾脏中,PGI
2和PGE
2均在肾内合成,并刺激PRA增高,但PGI
2及PGE
2增高与
肾动脉狭窄的程度有关,轻-中度
肾动脉狭窄,肾静脉与主动脉血浆中,6-keto-I
2无改变,但PGE及PRA较健侧肾增高,并且静脉血较动脉血浓度为高,阿司匹林可抑制PGE
2合成,抑制PRA释放及降低高血压。重度狭窄者,6-keto-PGF1
2与PGE
2较健侧肾均增高,似乎促进PRA释放,并且PGI
2也增高,进一步增强并参与PRA释放。一氧化氮引起平滑肌细胞松弛,具有肾血液静力学与血管动力学的重要调节作用。一氧化氮合成酶受抑制,则血管张力增高及肾功能障碍。
其他辅助检查
其他辅助检查:
1.放射性核素检查 卡托普利介入肾动态显像是诊断肾血管性高血压的无创性检查方法。此法诊断的敏感性与特异性各家报道不同,可能与病例样,检查前准备及检查技术条件等有关。诊断的敏感性为62%~99%,特异性91%~98%。其中,敏感性差别较大,反映假阴性者比较多。卡托普利与卡托普利加呋塞米两组检查的敏感性与特异性无显著性差别。
卡托普利试验肾显像的阳性标准:①肾脏体积缩小;②20min清除率下降>10%;③峰值比下降>10%;④峰时延长超过2min;⑤肾血流灌注时间延长。符合上述5项中的3项,则诊断为阳性。但本法仍有一定的假阳性及假阴性,临床应结合患者病情及降压疗效等综合判定。
(1)假阳性:
①钙通道阻滞药可干扰卡托普利肾显像,而引起出球小动脉扩张,灌注压下降,导致肾小球滤过率降低,表现为双侧对称性肾功能异常,故试验前应停用钙通道阻滞药。
②低钠血症或低盐饮食,可激活肾素-血管紧张素系统。
③服用卡托普利后,出现低血压反应,平均动脉压下降>20mmHg,导致肾脏灌注压及肾小球滤过率下降,双侧对称性放射性分布异常。
④放射性药物注射流入皮下,导致药物未入血液被肾脏摄取而无明显肾曲线,表现持续上升型。
(2)假阴性:
①粥样硬化性肾血管性高血压者,PRA可能正常,易出现假阴性。
②胃肠道疾病:影响卡托普利吸收,服后60min,药物浓度尚未达到高峰。
③长期服用ACEI或ARB药物,影响卡托普利的敏感性,故检查前48h停用上述药物。
④检查前进食,影响药物吸收。
⑤双侧肾动脉重度狭窄伴侧支循环者。
⑥双侧肾动脉重度狭窄或肾功能不全者,显像的敏感性及准确性较低。
⑦FMD仅限于肾动脉中段及分支局限性狭窄,假阴性率可达50%。
氯沙坦(科素亚),属
血管紧张素Ⅱ受体阻滞药,口服易吸收,不受食物的影响,但此药服后4h才能检查,不适合临床常规应用,仅对临床高度怀疑本病,并且卡托普利试验阴性者,可提高诊断的敏感性。阿司匹林介入肾显像,可明显提高诊断的敏感性,但此法尚未在临床普遍应用。
2.超声检查 为临床应用诊断肾动脉狭窄的一种无创性检查方法。检查的成功率为80%~90%,10%~20%由于检查技术水平、患者肥胖、腹部气体多、肾动脉短,未能检查成功。本法诊断的敏感性与特异性均较高,对肾动脉狭窄的诊断,介入治疗后判定疗效及随访复查很有诊断价值。正常主肾动脉的波形为阻抗型连续向前舒张期血流,其峰值流速(PSV)为60~120cm/s,阻力指数(RI),是测定肾内动脉阻抗的程度,其计算公式为[1-(舒张末期速度/最大收缩速度)]×100。正常值为58~64,若成人超过75属异常。超声多普勒诊断肾动脉近端狭窄具有血流动力学意义的标准,PSV为最重要的诊断指标。若PSV>180cm/s,反映肾动脉狭窄>60%,PSV>220cm/s,则提示狭窄>75%。肾动脉流速/腹主动脉流速比值(RAR)是防止个体流速变异较好的指标,正常条件下,RAR<3.5。Hoffman等采用超声多普勒与血管造影对比分析发现,以180cm/s作为临界值,超声诊断的敏感性为95%,特异性为90%。
3.磁共振血管造影(MRI) 本法采用钆(gadolinium)增强磁共振血管造影,对肾动脉狭窄的诊断具有较大的价值,其敏感性与特异性均超过90%,无特殊禁忌证,主要缺点是检查费用较高,难以常规应用;可人为出现假阳性,对动脉狭窄病变程度的显示较实际为重,分析与呼吸、肠蠕动、肾动脉弯曲有关。对远端、肾内动脉狭窄或副肾动脉狭窄显示不清,难以确诊,但对开口处局限性狭窄的诊断很有价值,特别对有的动脉粥样硬化性狭窄患者,仅限于开口处病变,血管造影未发现异常,由于右肾动脉开口位于腹主动脉后侧方,狭窄处被腹主动脉造影所掩盖,经导管血流动力学检查证实,收缩压差为80mmHg。MRA也可无创性测定
肾血浆流量(RPF)及肾小球滤过率(GFR)来判定肾动脉狭窄的功能意义。对安装体内心脏起搏器或体内除颤器者,则忌用此法检查。
4.CTA检查 螺旋CT血管造影对肾血管病变伴肾功能正常者,敏感性为98%,特异性为94%,准确性很好。此法与血管造影(DSA)对比分析,对肾动脉主干狭窄≥50%及副肾动脉(96%)显影清晰。CTA较多普勒超声诊断更为准确,若伴有肾功能不全(肌酐>1.7mg/ml)者,其诊断敏感性为93%,特异性81%,由于造影剂量需100ml,对肾脏有毒性危险,故临床应用受到限制,仅在对MRA禁忌,并且肾功能正常者,才采用此法。
5.血管造影 目前仍认为诊断肾动脉狭窄的“金标准”,临床常用数字减影血管造影(DSA),可见肾动脉狭窄的部位、范围、程度、远端分支、侧支循环形成及肾萎缩等,为介入或手术治疗提供可靠的诊断。狭窄后扩张超过20%,反映重度狭窄。肾血管性高血压的病因较多,特别是大动脉炎较为常见,故作DSA检查时,应包括头臂动脉、胸腹主动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉及肺动脉。由于造影剂可能导致肾毒性的危险,有人推荐使用二氧化碳或钆(gadolinium)造影。
鉴别诊断
鉴别诊断:
1.外伤后肾动狭窄 影像学改变与肾血管性高血压相似,即也可表现为高血压、患侧肾体积缩小。但病人有明确的外伤史及有明显的肾周血肿形成,随着血肿逐渐吸收、机化,对肾动脉造成压迫。因此,病人的血压是逐渐升高的。IVU患侧肾显影延迟,严重者甚至不显影。
2.慢性肾盂肾炎 也表现为高血压及肾脏体积缩小。但既往有泌尿系感染病史;尿常规检查可发现红、白细胞以及蛋白、管型。IVU双肾体积均缩小。病程晚期出现肾功能不全时,可出现明显的水肿。
3.嗜铬细胞瘤 以高血压为主要症状,多表现为发作性高血压。发作时收缩压可达26.6kPa(200mmHg)左右,病人可有面色苍白、心慌、出汗等症状。苄胺唑啉抑制试验及组胺激发试验呈阳性。24 h尿儿茶酚胺及香草扁桃酸(VMA)含量偏高。B超及CT检查可见患侧肾上腺肿瘤的图像。
4.
肾动脉栓塞 急性期可表现为高血压,病人有突发的腰部疼痛及血尿。IVU患侧肾脏不显影,肾动脉造影显示肾动脉中断及动脉腔内血栓的充盈缺损。
5.肾门处占位性病变 若压迫肾动脉也可出现高血压。但静脉尿路造影、超声检查、CT、MRI扫描可见肾门处呈现占位性病变影像。
6.
肾下垂 下垂的肾脏若牵拉肾蒂亦可致高血压。但往往有腰痛及消化道功能紊乱症状,血尿亦属常见,采取平卧位后症状可减轻或消失。立位及平卧位尿路造影或超声检查肾脏位置明显变化。
7.原发性醛固酮增多症 亦表现高血压症状。但血压中度升高,呈慢性过程,用降压药治疗效果较差;有多尿症状,尤以夜间为甚;肢体出现对称性肌无力或
麻痹;有低血钾及低钾性碱中毒表现;血浆肾素活性降低;放射性核素肾上腺扫描可见圆形肿瘤影像。超声检查、CT、MRI检查可发现肾上腺肿瘤影像。
8.肾动脉瘤 也呈高血压表现。但尿路平片可见肾门处环形钙化影;肾动脉造影显示肾动脉局限性囊状或梭状扩张。
9.
肾动静脉瘘 有严重高血压表现。但多有
肾损伤史;上腹部及肾区闻及粗糙而连续的血管杂音。静脉尿路造影肾不显影;肾动脉造影显示瘘孔近心侧肾动脉增粗,其分支不显影。肾静脉及下腔静脉提早显影。
10.
原发性高血压症 虽然也表现持续性高血压。但静脉尿路造影肾盏显影迅速,两肾长轴长度相差不显著或小于1cm;放射性核素肾图血管段及分泌段降低均不明显。
11.先天性
肾发育不全 表现高血压及患肾明显缩小。但腹部听诊无血管杂音;静脉尿路造影患肾不显影或显影迟缓,肾影小而淡,肾盂窄小,肾大盏缺如,小盏短粗,输尿管纤细。
治疗
治疗:当前对于RVH的治疗主要有3种方法,即内科治疗,经皮腔内血管成形术(PTA)及外科治疗。内科治疗为二线治疗方法,这是因为大多数肾血管病变不断进展,不能防止缺血性肾功能减退。尽管血压控制很理想,但对病程进展无影响,因此,病死率较高。PTA对于血管壁发育不良,效果较好,特别是球囊扩张为首选方法。PTA失败,PTA后病变复发,PTA并发症,如内膜撕裂,血管破裂及栓子脱落等常需外科干预。另外,双侧肾动脉严重狭窄或孤立肾肾动脉狭窄,也需外科治疗,这不仅是为了控制血压,而且为了保护肾功能。动脉粥样硬化的外科治疗受患者年龄及肾外血管病变限制,除肾动脉主干中段非常短的粥样斑块处,PTA对动脉粥样硬化效果也不好。对于全身广泛动脉粥样硬化的病人,可考虑内科治疗。
1.内科治疗 内科治疗的适应证包括以下患者:等待血管成形术或血管重建术者、拒绝外科治疗者、不能耐受手术及手术治疗无效者。内科治疗的药物有CEIs(转换酶抑制药)、β-肾上腺能受体阻滞药、钙通道阻滞药以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。特别是CEI降压效果很好,但是它很难阻止肾功能恶化以及肾动脉完全闭塞。钙通道阻滞药可使入球小动脉扩张而维持肾小球滤过率,可单独应用或与CEI合用。总之,治疗时需仔细监测肾功能及肾脏大小。
2.经皮腔内肾动脉成形术(percutaneous transluminal renal angioplasty PTRA)
PTRA的最佳适应证为纤维肌肉发育不良及单侧非僵硬非闭塞性动脉粥样硬化,另外也包括动脉炎,PTRA 后病变复发以及血管重建术后吻合口狭窄。禁忌证主要是弥漫性动脉粥样硬化,从主动脉开始,上升到肾动脉入口处。其次是动脉完全狭窄及多个动脉分支狭窄,特别是狭窄位于血管分叉处。PTRA的优点是不用全身麻醉,病死率低,住院时间短或不用住院。对于肾动脉管壁发育不良,疗效可与手术相媲美,Sos等报道治愈率为60%,改善率为35%及7%的失败率,其并发症约为13%。常见并发症为肾动脉内膜剥离、血栓形成、肾节段性梗死 、穿刺部位血肿形成及个别脑血管意外或心肌梗死发生,不过大多并发症不致命,不导致肾功能丧失。近年来发明了肾动脉支架,这是一项非常重要的新技术。它使PTRA适应证拓宽,最开始应用于动脉僵硬性狭窄,常规PTRA失败及PTRA时内膜撕裂。复发性肾动脉狭窄(RAS)和肾动脉开口部狭窄也是安装支架的指征。另外,经皮腔内激光血管成形术(PTLA)已用于冠心病的治疗,经皮腔内超声血管形成技术(PTUA)用于周围动脉闭塞的治疗已获成功,此两种方法可望用来治疗RAS。
3.外科治疗 外科治疗措施包括肾血管重建术、自体肾移植、肾切除及肾部分切除术,后两种方法应用越来越少。手术适应证为双侧肾动脉狭窄,孤立肾肾动脉狭窄;PTRA禁忌的肾动脉闭锁、僵硬性狭窄、长段狭窄、开口部狭窄;PTRA失败、PTRA后病变复发以及PTRA并发栓子脱落,血管破裂等。以下重点简述几种血管重建术及自体肾移植。
(1)肾动脉内膜切除术(endarterectomy):这是传统方法,适用于动脉粥样硬化,将粥样斑块及与之附着内膜和中膜一并切除,由于易形成血栓及重新狭窄,该术式已很少应用。
(2)肾动脉狭窄切除术(excision of stenosis of renal artery):对于较短的局限的动脉管壁发育不良,可将此段切除,重新吻合。如缺损段过长,无法端端吻合,则中间可移植一段自体血管或人工血管,由于可再狭窄,此术式多被主动脉-肾动脉旁路手术替代。
(3)主动脉-肾动脉旁路手术(aortorenal bypass graft):此术式应用广泛,适用于肾动脉主干及其分支各种病变,特别适用于肾动脉及其分支长段或多节段纤维病变。近期效果与远期效果均较好,肾动脉病灶切除后,将移植血管一端与肾动脉作端端吻合,另一端与主动脉作端侧吻合。也可不切除病灶,将移植血管分别与肾动脉扩张处及主动脉作端侧吻合。前一种术式效果较好,因为端端吻合保证最好的层流状态,移植血管可为涤纶人工血管、自体动脉(髂内动脉与脾动脉)及大隐静脉。对于儿童而言,髂内动脉移植最好,因为其与肾动脉大小相配。不足之处是在全身动脉粥样硬化时髂内动脉常最早被累及。另外,由于其较短,将其移植于肾动脉与主动脉之间,有时存在技术困难。而对成年患者而言,大隐静脉最常用,大隐静脉的缺点是有时可形成动脉瘤。如大隐静脉不能用时,可用头静脉。人工血管由于早期易形成血栓,没有大隐静脉应用多。
(4)肾动脉再植术(renal artery replacement):适用肾动脉开口部异常,或病灶离主动脉较近。病灶切除后,将肾动脉远端再植于腹主动脉壁上。
(5)脾-肾动脉旁路手术(spleenorenal bypass):适应证是左肾动脉狭窄,而腹主动脉弥漫性粥样硬化或血栓形成;或者患者既往腹主动脉-肾动脉重建术存在困难。切除病灶,将肾动脉远端与脾动脉近端作端端吻合。只要病人既往无胃手术史,就可不必作脾切除,其血供由胃网膜左动脉及胃短动脉保证,偶见脾动脉不够长时,可移植一段大隐静脉。禁忌证是脾动脉病变,胰腺炎高危人群及胰腺假性囊肿。
(6)其他旁路手术:右肾动脉狭窄,如腹主动脉广泛粥样硬化或腹主动脉有手术史,或腹主动脉完全栓塞时,腹主动脉-肾动脉旁路手术有困难,可行肝-肾动脉旁路手术,胃十二指肠-肾动脉旁路手术,肠系膜上动脉-肾动脉旁路手术,胃十二指肠-肾动脉旁路手术及髂内动脉-肾动脉旁路手术。其中肝-肾动脉旁路手术效果较好,胃十二指肠-肾动脉旁路手术较适合于儿童。
(7)自体肾移植(renal autotransplantation):不能进行原位肾血管重建术者,可考虑自体肾移植,切下肾脏,低温灌注与保存,进行体外工作台手术(workbench surgery),运用显微外科技术,分离肾动脉及有关分支,去除病灶,修补血管,将肾脏移植于髂窝或肾窝。
外科治疗的效果与病人的选择、手术方式及手术技巧有关。Libertino等在过去25年内,对500多例RVH患者进行各种外科手术,1年后高血压治愈率达72%,改善率达25%,仅3%的人无反应。其中管壁发育不良的手术治愈率达88%,动脉粥样硬化为66%。比美国联合试验组1975年报道的效果要好,他们的治愈率与改善率低共计为66%,失败率为34%。
手术的主要并发症是出血与血栓形成。吻合口破裂引起大出血较少见。由于吻合口附近的血管病变或手术操作引起。在全身
肝素化时,prolene缝线可减少吻合口出血。术后24h出血可来自副肾动脉及肾上腺静脉,与解剖困难有关。迟发性出血发生于腹主动脉-十二指肠动脉旁路手术后人工血管腐烂。使用自体移植血管,合成缝线以及填塞大网膜可预防。
术后肾动脉血栓形成最为常见,特别是移植涤纶人工血管及动脉内膜切除时最易发生,多发生于术后早期,较难发现。当肾脏由自身动脉及旁路移植血管双重供血时,更难鉴别。危险因子包括内径小的涤纶人工血管、缺血肾的肾动脉壁变薄、肾内高阻力、脾切除后高凝状态及术后低血压或低血容量。当术后不能解释的持续高血压或血清乳酸脱氢酶高于1000时,可行DSA检查,了解旁路通畅情况,主动脉有无血栓形成及主动脉有无斑块脱落或胆固醇栓塞。四肢末端血管栓塞不常见,但是有预兆的并发症,发生于主动脉阻断或开放时,全身
肝素化可预防,术中应暴露腹股沟及下肢,以便观察主动脉开放循环后肢体颜色及脉搏的变化。
大隐静脉及髂内动脉移植时,可形成动脉瘤样扩张。可能与吻合处狭窄有关。不过未见扩张静脉破裂的报道,大多数人仍维持正常血压及肾功能。
另外,成功的血管重建术后早期仍可发生持续高血压或高血压危象,当排除术后补液过度,低体温致血管收缩及切口疼痛等因素时,可用降压药物治疗,不过要警惕旁路血管狭窄或栓塞。某些病人术后数周,甚至数月仍有轻度高血压,可选用合适降压药,并逐渐停止。其他并发症如脾损伤,胰腺损伤也有报道。